Nadir hastalıklar, düşük prevalanslarına rağmen yüksek klinik heterojenite, multisistemik tutulum, tanısal gecikmeler ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle modern biyomedikal araştırmaların en karmaşık alanlarından birini oluşturmaktadır. Günümüzde nadir hastalık biyolojisi, klasik fenotip temelli sınıflandırmaların ötesine geçerek moleküler endotipler, hücresel ağ organizasyonu, immünometabolik süreçler ve biyolojik yolak bozukluklarının birlikte değerlendirildiği bütünleşik translasyonel modeller doğrultusunda yeniden şekillenmektedir. Aynı klinik fenotipin farklı moleküler mekanizmalar üzerinden gelişebilmesi ve farklı hastalıkların ortak biyolojik ağ perturbasyonlarını paylaşabilmesi, nadir hastalıkların çok katmanlı patobiyolojik doğasını ortaya koymaktadır. Bu bölümde nadir hastalıklar; nörolojik ve nörogelişimsel hastalıklar, metabolik ve lizozomal depo hastalıkları, immünolojik ve otoinflamatuvar hastalıklar, kromozomal ve genomik hastalıklar ile mitokondriyal hastalıklar başlıkları altında klinik sistem temelli yaklaşımla değerlendirilmiştir. Hastalıklar; ilişkili genler, kromozomal lokalizasyonlar, kodlanan proteinler, moleküler sinyal yolakları, hücresel patofizyoloji, klinik fenotip ve güncel hedefe yönelik tedavi stratejileri açısından ele alınmıştır. Ayrıca gen tedavileri, antisense oligonükleotid teknolojileri, RNA hedefli yaklaşımlar ve moleküler hedefe yönelik biyolojik ajanlar gibi modern translasyonel tedavi stratejilerine yer verilmiştir. Sonuç olarak modern nadir hastalık sınıflandırmaları; sistem biyolojisi, ağ tabanlı tıp ve hassas tıp yaklaşımlarının bütünleşmesiyle hasta-spesifik moleküler mekanizmaların daha ayrıntılı anlaşılmasına, biyobelirteç keşfine ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine önemli katkılar sağlamaktadır.