Nadir hastalıklar, düşük prevalanslarına rağmen dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen, çoğunlukla kronik, ilerleyici ve yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltan hastalıklardır. Son yıllarda bağırsak mikrobiyotasının konak metabolizması, bağışıklık sistemi ve nörolojik fonksiyonlar üzerindeki etkilerinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte, mikrobiyota-nadir hastalık ilişkisi önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bu bölümde öncelikle insan mikrobiyotası, disbiyoz kavramı ve mikrobiyota kaynaklı metabolitlerin konak fizyolojisindeki rolleri ele alınmıştır. Ardından disbiyozun kısa zincirli yağ asitleri, safra asidi türevleri ve triptofan metabolitleri gibi biyolojik olarak aktif moleküller aracılığıyla nadir hastalıkların patogenezine olası katkıları değerlendirilmiştir. Mikrobiyota ile ilişkili seçilmiş nadir hastalıklar kapsamında Rett sendromu, Angelman sendromu, Prader-Willi sendromu, fenilketonüri, Fabry hastalığı, Hirschsprung hastalığı, kısa bağırsak sendromu, primer sklerozan kolanjit, kistik fibrozis ve Duchenne musküler distrofi incelenmiş; bu hastalıklarda bildirilen mikrobiyota değişiklikleri ve olası moleküler mekanizmalar özetlenmiştir. Ayrıca probiyotikler, prebiyotikler, postbiyotikler, fekal mikrobiyota transplantasyonu ve canlı biyoterapötik ürünler gibi mikrobiyom temelli yaklaşımların terapötik potansiyelleri tartışılmıştır. Son olarak, çoklu-omik teknolojiler, yapay zekâ destekli analizler ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarının nadir hastalıkların tanı ve tedavisinde sağlayabileceği katkılar değerlendirilmiştir. Mevcut bulgular, mikrobiyotanın nadir hastalıkların patogenezinde önemli rol oynayabileceğini ve gelecekte mikrobiyom temelli yaklaşımların yeni biyobelirteçlerin ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlayabileceğini göstermektedir.